《细胞》子刊：癌细胞竟会劫持红细胞的“祖宗”！第三军医大科学家发现，肿瘤会诱导红系前体细胞向髓系分化，抑制免疫丨科学大发现

原标题：《细胞》子刊：癌细胞竟会劫持红细胞的“祖宗”！第三军医大科学家发现，肿瘤会诱导红系前体细胞向髓系分化，抑制免疫丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

癌细胞之狡猾由来已久，它们不仅自己发展壮大，还会诱拐免疫细胞拉偏架，诸如巨噬细胞、抗原递呈细胞和髓系抑制细胞（MDSC），都曾在癌细胞的诱惑下站在抗肿瘤免疫的对立面。

如今正火热的免疫治疗，其实仍然对很大一部分患者并不起效， 这些“倒戈叛徒”营造的免疫抑制性肿瘤微环境（TME）在其中扮演了关键角色。

如今，我们又对癌细胞的诡计多端有了新的认识，原来它不仅对参与免疫的细胞们使小花招，竟然还能“诱惑”红系细胞弃本职于不顾，摇身一变为髓系细胞，协助癌细胞逃避免疫！

近日，《癌细胞》杂志发表了一篇有趣的论文[1]， 研究发现 在癌细胞分泌的细胞因子作用下，红系祖细胞会改变分化倾向，转而成为免疫抑制性的髓系细胞，也就是红系分化的髓系细胞（EDMC），从而促进肿瘤免疫逃避，通过EDMC能够很好地预测免疫治疗预后 。

此外，值得关注的是， EDMC的分化与癌症相关贫血诱导的红细胞生成密不可分，这一方面预示贫血与免疫治疗之间存在密切关联，另一方面也提示针对EDMC分化过程的治疗有可能是改善贫血与增强免疫治疗的一箭双雕之法。

这项研究的通讯作者为第三军医大学新桥医院朱波与杜克大学的Qi-Jing Li。

要说癌细胞和红细胞之间的爱恨情仇还真有点复杂，咱们先来看看血细胞们的诞生之旅。

简单来说，造血干细胞是“万物之源”，负责整个生命周期中血细胞的更新，它一边自我复制，一边分化形成共同淋巴细胞祖细胞（CLP）和共同髓系细胞祖细胞（CMP），前者最终成长为我们熟悉的免疫先锋T细胞和B细胞。CMP的下一步会分化为巨核细胞-红细胞祖细胞（MEP）和粒细胞-巨噬细胞祖细胞（GMP），红细胞就来自MEP，而我们刚才提到的几位“抗癌叛徒”则是GMP的子孙。

光谈理论血细胞的分化谱系倒是泾渭分明，不过实际情况要复杂很多，各种不同的细胞之间功能也不是绝对不同。比如说朱波团队在2018年发表于《自然医学》的一篇论文就发现， 肿瘤诱导的贫血导致的髓外造血，会产生一种功能与髓系抑制细胞类似的红系祖细胞（ CD45 + EPC ），抑制抗肿瘤免疫 [2]。

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图源[3]

CD45 + EPC正是今天这项研究发现的 红系分化的髓系细胞（EDMC）的来源。

研究者们分析了来自患者和荷瘤小鼠的细胞，发现 EDMC能够同时表达红系和髓系的标记蛋白。而且有趣的是， CD45 + EPC分化为EDMC，似乎与肿瘤的存在密不可分 ，无瘤小鼠以及急性贫血小鼠的EPC，是不能分化为EDMC的。

显然，癌细胞肯定干了点啥。

经过一番分析，研究者们锁定了粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）， 癌细胞分泌GM-CSF促进CD45 + EPC向髓系细胞分化，最终产生EDMC 。

EDMC着实有点厉害。分析结果显示， EDMC要比MDSC表达更高水平的PD-L1、PD-L2、Arg-1、iNos、CD38、CD49——都是常见的免疫抑制靶点！实际上，EDMC也表现出了更强的抑制CD8+T细胞的能力，不仅抑制T细胞增殖，也抑制干扰素-γ的产生。

给接受抗PD-L1治疗的结肠癌小鼠移植EDMC，会大幅度削弱治疗效果，而且EDMC的抑制效果比MDSC还强。

EDMC能大幅度削弱免疫治疗效果

在人类癌症患者数据中，研究者们也发现， 横跨非小细胞肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等癌种，EDMC都表现出与CD8 + T细胞耗竭的关联 。

既然如此，我们是否能通过EDMC来预测患者的预后呢？

研究者们选择了EDMC和活化效应CD8 + T细胞的比例（ EDMC/ActCD8）作为预测的指标，并在6个免疫治疗相关队列中进行了分析。 EDMC/ActCD8比例较高的患者群体总生存期更短，风险增加37%至231%不等。总的来说， 高EDMC/ActCD8的患者对免疫治疗耐药的风险增加了55%。

高EDMC/ActCD8患者预后更差

MDSC和Treg同样是TME中的经典免疫抑制细胞，所以研究者们也对比了EDMC和它们两个的预测效果，结论是EDMC要更好。

鉴于EDMC来自CD45 + EPC，而CD45 + EPC又是肿瘤相关贫血的后果， 想来在贫血的癌症患者体内，恐怕EDMC水平会更高。那么贫血极有可能也是预测预后的重要指标。

果不其然，143例接受免疫治疗的晚期非小细胞肺癌患者数据显示， 以血红蛋白（HGB）90g/L为界，中至重度贫血患者的无进展生存期和总生存期显然更差。

特别值得注意的是， 贫血患者的最好预后也就不过是疾病稳定（SD）罢了。

贫血与免疫治疗预后更差有关

在涵盖16个癌种的MSKCC-IMPACT队列中，贫血与免疫治疗预后的关联也得到了验证。

贫血是癌症的常见并发症，但是促红细胞生成素治疗虽然能够有效治疗贫血，却无法延长贫血癌症患者的生存期，或许EDMC就是原因所在了。

毕竟，癌细胞会把红系细胞拐去抑制免疫啊！

由此来看，如何把CD45 + EPC拉回红系细胞发育正轨将是接下来的重要课题，这不光有助于改善贫血问题，更重要的是限制EDMC生成，让抗肿瘤免疫发挥更大的功效。

最后再给大家看看这期《癌细胞》的封面吧。

把细胞发育和著名现代抽象派艺术大师瓦西里·康定斯基（Wassily Kandinsky）的名作结合到一起，创意也是很厉害啦。

参考资料：

本文作者丨代丝雨

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