乙肝创新药物目标，Scangos博士分析，当前开发新疗法及挑战

原标题：乙肝创新药物目标，Scangos博士分析，当前开发新疗法及挑战

在最近一次科学演讲中，生物技术公司Vir Biotechnology的首席执行官George Scangos博士分析了当前治疗慢性乙肝的概述与挑战，其中详尽描绘了全球为什么要开发创新疗法，哪些候选药物之间的组合疗法有潜力。

HBV是肝炎相关死亡率的相关驱动因素，来自VIR

乙肝创新药物目标，Scangos博士分析，当前开发新疗法及挑战

HBV是肝炎相关死亡率的主要驱动因素，全球约有2.57亿人患有慢性HBV感染，20亿人曾经感染过HBV，每年有600,000万人死亡——主要是肝癌（HCC）。尽管已有预防性疫苗和治疗方法，HBV相关HCC仍在增加，部分原因是人口增长和老龄化。

预防性乙肝疫苗，表现出高效和良好的安全性，且覆盖范围较好。预防性乙肝疫苗的接种是必要的，但不足以消除HBV，因为预防性乙肝疫苗对那些已经感染的人没有帮助。

灭菌治疗（cccDNA丢失）太难实现，来自VIR

新疗法的开发目标是什么？

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一个好的目标应该是，令慢性乙肝成为非常不活跃的疾病和理想状态下的乙肝表面抗原（HBsAg）消失与出色的长期和无癌生存相关。目前，已有通过长期治疗的高效疗法，可以抑制HBVDNA，让ALT正常化，防止纤维化进展，即使在肝硬化中也已有办法促进纤维化消退，预防甚至逆转肝功能失代偿，降低但不能消除HCC的各种风险。

但是，George Scangos博士认为，虽然已有上述通过长期治疗后的高效疗法，但这些方法都属于抑制疗法而不是功能性治愈HBV的方法，抑制疗法可降低但不能消除HCC风险，自发（免疫）控制优于抑制治疗后的HBVDNA状态。令乙肝表面抗原消失是当前可及的药物开发目标，因为表面抗原消失可有效功能性治愈HBV。

HBV生命周期中的潜在目标，来自VIR

基于对乙肝病毒复制生命周期其他步骤的理解，潜在方向例如，开发新型免疫疗法：激活先天免疫反应，细胞因子疗法——干扰素；TLR激动剂-TLR7、TLR8；RIG-I激动剂。激活适应性免疫反应：治疗性乙肝疫苗、检查点抑制剂PD-1/PD-L1。通过抑制乙肝病毒抗原恢复免疫，这个方向有吸引力但有点压力。

有吸引力的乙肝创新药物开发组合（如下图）：这不仅是要选择正确的目标/化合物，其他主要问题包括免疫耐受/e+/e-/不活跃/NA 抑制；是否需要新的生物标志物——HBVRNA、乙肝核心抗原其他？很多可能性——一个巨大的矩阵！新型免疫疗法所面临的一个主要问题是安全性。

具有吸引力的组合，来自VIR

多种新机制HDV感染创新候选者，近年推向临床开发

HDV也是最严重的病毒性肝炎，在HBsAg阳性中，HDV的估计患病率为4.5%。HDV疗法：以往没有批准疗法，pegIFN-α的数据非常有限——长期、高剂量；核苷（酸）类似物（NAs）对HDV无效。未来，任何可以降低或清除乙肝表面抗原或阻止HBV进入步骤的疗法，都应适用于HDV！

正在临床开发中的VIR乙肝候选者进展

小番健康结语：我们简单概括一下VIR公司的George Scangos博士观点。目前已获批疗法，如NA是有效且安全性较高的，但还不能治愈HBV，需要改善并提高标准来实现更高目标。George Scangos博士认为，科学是复杂的，特别是在HBV的创新疗法开发时，最具有挑战性的是cccDNA和整合的DNA！

虽然，令HBsAg丢失是一个不够完美的终点，但仍然是当前最理想的。组合疗法中的新型抗病毒药物+新型免疫调节药物可能是必要的。HDV以往没有有效疗法，如果可以让乙肝表面抗原消失，也可以成为针对HDV感染的有效方法。这些方法都有潜力，但需要一点耐心才有希望实现。

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