Caners：前列腺癌放射治疗的帮手？LHRH 药物引发的雄激素耀斑产生有益效果

原标题：Caners：前列腺癌放射治疗的帮手？LHRH 药物引发的雄激素耀斑产生有益效果

引 言

前列腺癌是男性泌尿生殖系统中常见的恶性肿瘤之一，雄激素会刺激癌细胞的生长。男性体内主要的雄激素有二氢睾丸激素和睾丸激素，尽管其中大多数是由睾丸产生的，但肾上腺以及前列腺癌细胞本身也能够产生大量的雄激素。虽然睾丸切除术是永久性的雄激素抑制手段，但其应用受限，因此，以药物去势为主的内分泌治疗方法如今得以广泛应用和迅速发展。其原理在于，药物可以降低雄激素水平或阻止它们进入前列腺癌细胞，通常使得癌细胞缩小或生长缓慢。这种治疗前列腺癌的方法叫做雄激素抑制疗法，或者激素疗法。

黄体生成素释放激素 (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone, LHRH)，也称为促性腺激素释放激素，是由下丘脑分泌的肽类物质，也是神经、免疫和内分泌三大调节系统相互联系的重要信号分子，对生殖调控具有重要意义。LHRH 激动剂和拮抗剂可以阻止睾丸生成雄激素，从而降低患者体内的雄性激素水平，以阻止它们为前列腺癌细胞提供“燃料”。此外，联合应用 LHRH 激动剂和放射治疗，与单独使用任何一种治疗方法相比，均可提高前列腺癌患者的生存率。基于此，2022 年 4 月 13 日，来自美国的科研人员在 Cancers 期刊发表了观点文章，阐明 LHRH 和放射治疗联合的有益部分是雄激素耀斑，而非雄激素去势，且雄激素抑制可能会导致患者对放射治疗的抵抗以及对药剂量增加的需要。

研究过程与结果

睾丸切除术的替代方法是皮下注射重组 LHRH，LHRH 可以导致脑垂体产生黄体生成素 (Luteinizing Hormone, LH)，从而导致睾丸合成和分泌睾酮 (testosterone)(图 1A)。当 LHRH 持续在较高水平时，脑垂体会停止产生 LH，这就导致睾丸产生的睾酮减少。通过回顾前人研究，作者发现只有在放疗期间开始使用 LHRH 才能获得生存益处，且在开始使用 LHRH 后的前 1-3 周内患者体内雄激素激增很可能是生存率较高的原因。雄激素能够驱动肿瘤细胞进入有丝分裂，而有丝分裂死亡是辐射杀死肿瘤细胞的主要机制。然而，目前 LHRH 和辐射之间的协同作用机制尚不明确。作者基于之前的随机对照试验提出了初步证据，即放疗期间雄激素激增，而不是抑制，可能是对前列腺癌细胞杀伤力增强的原因。此外，激素治疗和放疗相结合的主要生存优势是在放疗期间开始注射 LHRH ，而不是在放疗之前或之后。

比卡鲁胺是一种雄激素类受体抑制剂，当其用于前列腺癌患者的单一疗法时，会导致患者体内 LH、雌二醇和睾酮水平升高。在前列腺根治术后复发的前列腺癌患者中，放射治疗联合比卡鲁胺治疗手段相较于单纯放射治疗手段具有更高的长期总生存率。有研究表明，雄激素受体途径是前列腺癌进展的关键驱动因素，而雄激素剥夺在晚期前列腺癌的治疗中至关重要。多西他赛是一种有效对抗前列腺癌的化疗药物，并且在细胞分裂期间能够特异性靶向细胞。本研究中作者还发现，与从开始使用 LHRH 后超过 14 天才开始使用多西他赛的患者相比，通过在睾酮激增期间 (开始使用 LHRH 后 1-6 天) 提供第一剂多西他赛，患者可以获得更好的临床结果，因为睾酮能够特异性地驱动前列腺细胞进入有丝分裂，从而启动多西他赛的细胞杀伤过程(图 1B)。

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图 1. (A) LHRH 作用方式示意图.

研究总结

使用 LHRH 激动剂的目的是抑制放疗期间的睾酮水平。与单独放疗相比，在放疗的第一天或最后一周注射第一剂 LHRH 激动剂，而不是在放射治疗之前或之后，会显示出明显的生存益处。这可能是由于睾酮的激增，或者 LHRH 激动剂诱导的其他激素或作用，但目前还太清楚其中的潜在机制。雄激素耀斑虽然可能是“副作用”，但当它与前列腺癌的放射治疗同时进行时，却可以提供大部分有益效果。此外，作者还正在研发短效 LHRH 激动剂的配方以诱导雄激素耀斑，避免了随后的雄激素剥夺，这可能为局部晚期前列腺癌的治愈开启了一扇时代的大门，同时患者还能够保持性功能。

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