乙肝候选药物硝唑尼特，未达到主要及次要终点，2期研究提前终止

原标题：乙肝候选药物硝唑尼特，未达到主要及次要终点，2期研究提前终止

以往硝唑尼特 (NTZ) 是一种潜在的乙肝候选药物，由美国Romark Laboratories公司研发。2022年欧肝会上（EASL2022），在一项针对慢乙肝2期临床研究中，在核苷（酸）类似物（NUCs）治疗中添加硝唑尼特 (NTZ) ，并未起到增强抗病毒功效，该2期研究由于缺乏疗效，被提前终止。

乙肝候选药物硝唑尼特，未达到主要及次要终点，2期研究提前终止

该研究题为：硝唑尼特治疗病毒学抑制乙肝e抗原阴性慢乙肝的随机双盲研究。研究人员介绍，硝唑尼特（Nitazoxanide, NTZ）是一种潜在的HBV治疗药物。NTZ 破坏乙肝X蛋白（HBx）和宿主 DNA 结合蛋白1（DDB1）的相互作用，并阻止了 HBx-DDB1 蛋白复合物的形成，该复合物负责宿主限制因子-5/6染色体结构维护（SMC5/6）降解。

NTZ治疗后，使SMC5/6水平的恢复，这可以抑制乙肝病毒共价闭合环状DNA的体内表达。随后的一项试点研究表明，33%的受试者（9名中的3名）实现了乙肝表面抗原（HBsAg）消失的良好抗病毒效果。因此，在本研究中，研究人员设计了一项随机对照试验来测试 NTZ 的功效。具体试验方法如下：

这是在乙肝e抗原（HBeAg）阴性慢性乙肝受试者进行的一项2期、双盲、安慰剂对照、剂量发现、随机对照试验（经>1 年的长期核苷类治疗，富马酸替诺福韦酯、富马酸替诺福韦艾拉酚胺或恩替卡韦）。除核苷类疗法外，受试者还被随机（1:1:1:1）接受安慰剂组（组1），硝唑尼特 600毫克剂量组每日一次（组2），硝唑尼特 600毫克剂量组每日两次（组3），或硝唑尼特 900毫克剂量组每日两次（组4）。

该2期研究主要疗效终点定义为，确定从基线到第48周定量乙肝表面抗原（qHBsAg）的平均变化。次要终点包括持续停止治疗后（非治疗期间），乙肝表面抗原（HBsAg）丢失、qHBsAg减少、HBsAg血清转换、HBVDNA抑制，以及基线肝脏瞬时弹性成像(FibroScan) 和或 Fibrosis-4评分变化（肝纤维化评估）。

共有48名乙肝e抗原阴性受试者参与该2期研究，其中，12名、13名、10名和13名受试者分别被随机分配到第1组、第2组、第3组和第4组。治疗组之间的关键基线受试者特征（年龄、性别、是否存在脂肪肝、肝硬化、FibroScan评分、Fibrosis-4评分、既往是否PEG-IFN暴露）没有统计学差异。

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来自2022年欧肝会

结果表明，安全性方面：总体而言，接受硝唑尼特的 4 名受试者和接受安慰剂的 1名受试者，经历了严重不良事件（SAEs）。这4名发生3级严重不良事件的受试者，被认为与使用硝唑尼特无关（肝细胞癌（n=2）；胃食管反流（n=1）；肛周脓肿（n=1））。1名受试者（第4组）发生了丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶升高的4级 SAE，随后经硝唑尼特剂量减少后顺利解决。

有效性方面（疗效评估）：所有组均未达到主要和次要疗效终点。在所有研究时间点，组间 qHBsAg 降低或平均 qHBsAg 没有统计学差异。对个体受试者 HBsAg 定量动力学分析，未发现任何硝唑尼特（NTZ）应答者。该研究由于缺乏疗效，被提前终止！

综上所述，研究人员给出结论是：硝唑尼特（NTZ）在治疗慢性乙肝的临床研究中是安全且可耐受的。遗憾的是，在经核苷类治疗中添加NTZ，并没有增加抗病毒功效。

小番健康结语：我们简单说明一下，这项2期试验。这是一项在乙肝e抗原阴性慢乙肝受试者开展的研究（临床试验编号：NCT03905655），该研究共有48名符合标准的受试者入组，他们按照随机 1:1:1:1的比例分配到4个组，分别评价不同方案。该研究使用到的核苷类包括TDF、TAF或ETV。

该2期于2020年1月末登记，在2022年欧肝会上公布了最新结果，即有效性方面不达标，提前终止该2期研究！硝唑尼特（NTZ）原本并不是一种主要针对HBV的候选药物，FDA批准其主要针对多种病毒与寄生虫感染药物，是一种硝噻柳酸酰胺的衍生物。

但在以往科学研究中，NTZ被发现可能抑制cccDNA活动，具有阻断cccDNA转录，靶向cccDNA活性的药物开发前景。因此，NTZ以往也被认为是一种潜在具有直接靶向抑制cccDNA的研究药物。当然，通过2期最新公布的数据可见，NTZ并未达到该研究的主要与次要疗效终点而提前终止。

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